Ein handfester Wissenschaftsskandal geistert durch die Medien: Der Verdacht der Fälschung einer entscheidenden Alzheimerstudie aus dem Jahr 2006. Die aktuellen Enthüllungen könnten die auffällige Häufung fehlgeschlagener klinischer Studien in ein ganz anderes Licht rücken. Hat die Alzheimerforschung zu lange mit einer falschen Hypothese gearbeitet? Und warum kommt der Manipulationsverdacht erst jetzt auf, sechzehn Jahre nach Veröffentlichung der Studie? Ein Erklärungsversuch.

Das Grundübel der Alzheimererkrankung: Proteinaggregate

Eine zentrale Hypothese der Entstehung der Erkrankung besagt, dass die Anhäufung von Proteinablagerungen im Gehirn die Gedächtnisfunktion einschränkt. Diese Erkenntnis stammt nicht aus der angegriffenen Studie aus dem Jahr 2006, sondern ist viel älter. Bereits 1991 haben Wissenschaftler herausgefunden, wie ein gestörter Stoffwechsel beim Abbau von Abeta-Proteinen im Gehirn über verschiedene Kaskaden zum Untergang von Neuronen führt. Die Frage der klinische Relevanz der Abeta-Proteine für den Gedächtnisverlust blieb erst einmal offen.

Und da setzt die angegriffene Studie aus dem Jahr 2006 ein. Die Autoren identifizierten im Tierversuch ein bestimmtes Protein names Abeta*56, dessen Konzentration in Alzheimer-genveränderten Mäusen erhöht war. Sie extrahierten dieses Molekül aus den Versuchstieren und injizierten es danach gesunden Ratten. Nach Injektion zeigten die bisher unauffälligen Nager erstmals Gedächtnisstörungen. Daraus schlussfolgerten die Autoren, dass Abeta*56 ein Protein sei, das wesentlich zum Gedächtnisverlust bei Alzheimer Patienten beitragen könnte.

Seit Veröffentlichung ist die Studie 3271 Mal bei Google Scholar (etwa 2300 Mal laut Science) von anderen Autoren als Grundlage ihrer eigenen Arbeit zitiert worden. Wie man sich vorstellen kann, hat niemand bisher die Richtigkeit der Hypothese um Abeta*56 angezweifelt. Ganz im Gegenteil. Je öfter sie wiederholt wurde, desto weniger wurde sie hinterfragt. Und die Abeta*56 Hypothese ist oft wiederholt worden. Über diesen Weg wird eine Hypothese zum Dogma. Kritik unerwünscht.

Aber die Realität hat die Dogmatiker eingeholt. Pharmaunternehmen haben Milliarden Dollar in die klinische Prüfung von Wirkstoffen versenkt, die Abeta-Proteine zwar auflösen, doch den Gedächtnisverlust nicht wettmachen. Und das alles wegen dieser einen Studie? Ist es wirklich so einfach?

Entlarvung der Bildmanipulation – ein Thriller

Zugegeben, Enthüllungen von Bildfälschungen in einer sechzehn Jahre alten Studie sind ungewöhnlich. In diesem Fall lesen sie sich sogar wie ein Thriller.

Prof. Matthew Schrag von der renommierten Vanderbilt Univeristy in Nashville erhielt eines Tages einen Anruf. Ein Kollege schlug vor, ihn mit Anwälten zu verbinden, um Datenmanipulation bei einem ganz anderen Projekt auf die Schliche zu kommen: dem experimentellen Alzheimerwirkstoff Simufilam. Auftraggeber der Anwälte waren zwei Neurowissenschaftler, die als Shortseller ein wirtschaftliches Interesse am fallenden Aktienkurs des Herstellers von Simufilam hatten. Die Anwälte baten Schrag um eine Überprüfung der publizierten Studien zu Simufilam, die der Hersteller bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA als experimentellem Wirknachweis eingereicht hatte. Die FDA sollte daraufhin Studien an Menschen freigeben.

Schrag schaute sich die Daten an und fand etliche manipulierte oder duplizierte Bilder in den Veröffentlichungen zu Simuflam. Er informierte die Anwälte, die wiederum die FDA informierten. Schrag dagegen schickte seine Erkenntnisse zusätzlich an die Bundesbehörde NIH (National Institutes of Health), die in den USA ein wesentlicher Finanzier öffentlicher Forschung ist.

Aber damit nicht genug. Im Rahmen seiner „forensischen“ Arbeit fand Schrag Unstimmigkeiten in eben der besagten Grundlagenstudie zu Abeta*56 aus dem Jahr 2006.

Wie haben die Autoren manipuliert?

In Science sind Beispiele der Originalanalysen von Matthew Schrag publiziert. Um Proteine in Gemischen wie Körperflüssigkeiten oder Geweben nachzuweisen, werden sie im Labor in einem Gel nach ihrer Größe und Ladung getrennt (Gelelektrophorese). Anschließend findet die Detektion der Proteine statt, zum Beispiel über einen Western Blot. Dabei werden Eiweiße angefärbt und tauchen als Banden auf. Dieses Bandenmuster wird abfotografiert und kann mit entsprechender Bildbearbeitungssoftware analysiert werden. Die Höhe der Bande auf dem Gel entspricht dabei dem Molekulargewicht der Proteine, die Bandenintensität ist mit der Proteinkonzentration verknüpft.

Schrag fand heraus, dass einige Banden in der Studie sich so ähnlich sehen, dass selbst der geneigte Betrachter zum Schluss kommt, es handele sich um identische Muster. Solche Manipulationen lassen sich problemlos am Computer erzeugen. Durch herausschneiden an der einen Stelle und hineinkopieren an eine Andere kann alles Mögliche an Daten erzeugt werden – wenn man denn will. In der Studie von 2006 haben die Autoren mutmaßlich die Anwesenheit von Abeta*56 in ihren untersuchten Proben überhöht, um die Bedeutung ihrer Ergebnisse zu steigern.

Aber vollständig erklären kann die vorgeworfene Bildmanipulation eins nicht: Laut den Autoren der 2006-Studie hatten die Ratten, die mit dem Abeta*56-Protein behandelt wurden, Gedächtnisprobleme. Doch ohne die Durchsicht der Originaldaten des Rattenversuchs lässt sich hierauf kein glaubwürdiger Betrugsvorwurf begründen.

Warum fällt das erst jetzt auf?

Gute Frage. Vermutlich aus demselben Grund, aus dem die Wirtschaftsprüfer Wirecard jahrelang eine tadellose Bilanz attestiert haben.

Manuskripte unterliegen vor Veröffentlichung einer Kollegenbegutachtung. Nun ist es unfair, zu behaupten, die Kollegen seien im Jahr 2006 blind gewesen. Es benötigt oft eine forensische Untersuchung des Manuskripts, um Manipulation zu entlarven. Das heißt, man muss gezielt nach Unstimmigkeiten suchen.

Schrag selbst spricht deshalb auch nicht von Betrug, weil er den Zugang zu den Originaldaten nicht hat. Nur die Analyse der Daten aus der Publikation wirft sehr viele Fragen auf, die die Autoren der Studie bisher nicht beantwortet haben.

Wir können davon ausgehen, dass mehrere Anwälte die Anschuldigungen vor Schrags Veröffentlichung überprüft haben. Schließlich setzt Schrag sich enormen Schadensersatzforderungen aus, sollten die Anschuldigungen sich als haltlos erweisen. Aus dem Schmierenprozess um Johnny Depp und Amber Heard wissen wir, um welche Summen es im US-Recht gehen kann. Das wäre im vorliegenden Fall nicht anders.

Gerade deshalb benötigen Whistleblower wie Schrag eine gehörige Portion Mut. Das wiegt im aktuellen Fall umso schwerer, weil Schrag laut seiner Laborwebsite Assistant Professor ist. In den USA ist das alles andere als eine gesicherte Stellung auf Lebenszeit (Full Professor). Um das zu erreichen, muss er über ein Tenure Track-Verfahren die mehrjährige „Probezeit“ als Associate Professor durchlaufen und sich durch Einwerben von Fördermittel (z.B. von der NIH) und der Veröffentlichung von hochqualitativen Publikationen einen nachhaltigen Ruf erarbeiten. Ob die aktuellen Enthüllungen ihm dabei behilflich sind, wird die Zukunft zeigen.

Denn nicht nur die Publikationen unterliegen einer Begutachtung durch Kollegen, sondern auch die Förderanträge für Mittel der NIH. Und ohne Fördermittel ist ein Forschungslabor in den USA so gut wie dem Untergang geweiht. Es ist anzunehmen, dass Schrag sich in der aktuellen Affäre nicht nur Freunde gemacht hat. Wir dürfen gespannt bleiben, wie es beruflich für ihn weitergeht.

Der Kampf um Fördermittel in den USA

Es gibt viele Gründe, warum Wissenschaftler Daten fälschen. Die aktuellen Enthüllungen sind nicht die Erste und werden – leider – nicht die Letzte sein.

Einen Anreiz für solches Verhalten liefert die kompetitive Forschungslandschaft. Dazu muss man die Vergabepraxis von Fördermitteln in den USA verstehen, die zu einem lebenserhaltenden System mit Selbstzweck geworden ist. Und das funktioniert in etwa so:

Neben privaten Stiftungen und Forschungsprogrammen des Verteidigungsministeriums gibt es zwei schwergewichtige Möglichkeiten, sich Gelder von öffentlichen Institutionen für biomedizinische Forschung zu beschaffen. Es handelt sich dabei um die oben angesprochene NIH und um die NSF (National Science Foundation).

Allen Organisationen ist gemein, dass der Professor (= P.I.= Principal Investigator) fristgerecht begründete Anträge stellt, in denen das Forschungsprojekt beschrieben, vorhandene Daten eingereicht und die Bedeutung für die zukünftige Forschung umrissen wird. Ein Kollegengremium schaut sich die Anträge an und bewilligt sie im Namen des Steuerzahlers.

Entsprechend groß ist die Konkurrenz. Aktuelle Bewilligungszahlen der NIH-Förderanträge liegen bei ca. 20%, d.h., von fünf eingereichten Anträgen eines Professors werden vier abgelehnt. Das klingt nach jeder Menge, frustrierender Arbeit – ist es auch. Denn jeder einzelne Antrag muss nicht nur geschrieben, sondern mit Daten unterfüttert werden, die zumindest die Arbeitshypothese stützen. Der P.I. gibt entsprechende Anweisungen an seine Mitarbeiter, die dann im Labor beschäftigt sind, Experimente für Förderanträge durchzuführen, anstatt an ihren eigenen Publikationen zu arbeiten.

Da ist es natürlich praktisch, auf bereits vorhandenes Material zurückzugreifen. Das ist insoweit unproblematisch, wenn die Daten/Bilder, etc. einen echten, vergangenen Erkenntnisgewinn beweisen und im neuen Antrag eine tiefere Untersuchung der bestehenden Hypothese vorgeschlagen wird. Je bedeutender dabei der hinzutretende Erkenntniszugewinn, desto wahrscheinlicher ist die Genehmigung des Antrags.

Die Gier setzt ein

Viele US-Labore sind total abhängig vom Fördermitteltopf aus Washington. Entsprechend hoch ist der Druck in den Arbeitskreisen, Daten zu liefern, die für weitere Fördermittelanträge tauglich sind. In dem Zusammenhang gibt es zwei Spezies unter den Forschern: die Ehrlichen und die Gierigen.

Publikationen in namhaften Zeitschriften wie Nature oder Science sind ein ziemlich sicherer Türöffner für die akademische Laufbahn. Gleichzeitig liefern dort publizierte Artikel Referenzen für die Arbeitshypothesen zukünftiger Förderanträge. Vereinfacht ist die Rechnung wie folgt: Gepimpte Daten + hochwertige Publikationen = mehr Fördermittel. Da ist mancher gewillt, dem Datenset ein wenig nachzuhelfen, um es schlüssig oder überhaupt erst interessant zu machen. Das Gleiche passiert bei den Publikationen. Die Gierigen interessieren sich dabei wenig für die Folgen ihres Handelns.

Am Beispiel von Sylvain Lesné, Erstautors der Alzheimerstudie aus dem Jahr 2006, lässt sich das gut demonstieren. Der damals 32-Jährige hat seine Daten unlauter aufgepeppt. Und wer hätte es gedacht? Der Autor ist mittlerweile Professor. Hat doch prima für ihn funktioniert …

Fördermittel fördern vor allem eins: Stillstand

Selbstverständlich gibt es die Ehrlichen. Ein erfolgreicher P.I. baut seine Karriere auf mindestens einer Arbeitshypothese auf, die er vielen Projektanträgen zugrunde legt. Zum Beispiel könnte die Hypothese lauten: „Abeta*56 ist der entscheidende Faktor für Gedächtnisverlust bei Alzheimer.“

Angenommen, ein ganzes Labor arbeitet 10-15 Jahre mit dieser Hypothese. Mehrere Generationen von Doktoranden versuchen dann, die Proteinkomplexe in Zellkultur oder im Tierversuch zu identifizieren, aufzulösen und den Effekt auf die Gedächtnisleistung nachzuweisen. Und wir nehmen an, das gelingt nicht.

Irgendwann stellt der P.I. frustriert fest, dass nicht die mangelnden Kenntnisse seiner Doktoranden für die Fehlschläge verantwortlich sind, sondern, dass die Hypothese nicht stimmt oder zumindest der untersuchte Faktor nur eine untergeordnete Rolle in der Erkrankung spielt. Der Arbeitsgruppenleiter ist plötzlich in einer Zwickmühle: Soll er sich hinstellen und sagen: „Ich habe mich geirrt. Es ist alles ganz anders?“ Oder soll er weitermachen? Frei nach dem Motto: Augen zu und durch bis zur Rente?

Klar ist der Irrtum Teil des Erkenntnisgewinns, wie viele Wissenschaftler sagen. Aber die Arbeitshypothese zu verwerfen, ist karrierekritisch. Beförderungen, hochkarätige Publikationen, Preise, Lobeshymnen – alles verliert dadurch an Wert. Und es kommt noch schlimmer: Ein Großteil der Forschungsgelder hängt an einer Fehlannahme, die vor 15 Jahren in gutem Glauben getroffen wurde. Die Mitarbeiter inklusive Doktoranden und Postdocs werden ja von bewilligten Förderanträgen bezahlt. Und jetzt bricht alles zusammen? Das wäre ein enormes Berufsrisiko … Wer begeht schon gern Karriereselbstmord.

Das ist aber zumindest einer der Gründe, warum sich falsche Hypothesen in der Wissenschaft erstaunlich lange halten. Niemend will öffentlich zugeben, sich geirrt zu haben. Deswegen passieren manche Änderunge zu langsam. Die Ursache dafür ist systemimmanent.

Was wäre die Alternative? Wie wäre es mit einem Richtungswechsel? Das ist aber provokant … Uuuh, schwierig. Ach ja, dafür hat das Labor keine Fördergelder. Na dann reicht der P.I. neue Förderanträge ein. Ach nein, dafür hat er keine Daten. Ohne Daten, kein Förderantrag. Die bewilligten Gelder aus anderen Anträgen dürfen auch nicht einfach zweckentfremdet werden, denn die P.I.s müssen regelmäßig Berichte abgeben. Und so schließt sich der Kreis. Stillstand.

Natürlich gibt es clevere Lösungen. Zum Beispiel kollaborieren eingie P.I.s mit anderen Arbeitskreisen oder Instituten. Da spricht man in Förderanträgen auf einmal von Synergien und einer ganz neuen Denkrichtung. Die alte Hypothese geht dabei im Rauschen unter und klamm heimlich gelingt ein Richtungswechsel. Gute P.I.s wissen das und handeln entsprechend innerhalb des etablierten Systems, ohne sich einer Manipulation schuldig zu machen.

Was bedeutet der Eklat für die Alzheimerforschung?

Wenn man der aktuellen Medienberichterstattung glaubt, läutet der Manipulationsverdacht das Ende der Amyloidhypothese ein, nein, eigentlich geht gleich das ganze Abendland unter. Das ist natürlich Unsinn.

Kritik an der Amyloidhypothese gibt es seit langem und viele Wissenschaftler sind zwischenzeitlich anderen Forschungsansätzen nachgegangen.

Trotzdem hat der aktuelle Fälschungsverdacht Nachwehen. Man wird neu bewerten müssen, ob die Forschung der vergangenen Jahrzehnte ergebnisoffen war oder ob das Dogma um Abeta*56 andere vielversprechende Ansätze unterdrückt hat. Es sind schließlich jede Menge öffentliche Fördermittel hineingeflossen. Medienberichten zu folge hat allein der manipulierende Erstautor zwischen 2008 und 2012 über sieben Millionen Dollar Steuergeld für sein Labor kassiert. Mit diesem Geld hätte man auch alternative Hypothesen untersuchen können und wäre jetzt um einiges schlauer.

Aber nehmen wir die Steuergeldverschwendungen und Fehlinvestitionen in klinische Studien einmal beiseite. Viel schwerer wirkt die Frage, ob durch die aufgedeckten Manipulationen betroffenen Patienten effektivere Therapien vorenthalten wurden.

Eine Diskussion dieser Frage habe ich in einem Artikel zweier Autoren aus dem deutschsprachigen Raum gefunden, die die Frage nach der Richtigkeit der Amyloidhypothese im Licht der Fehlschläge klinischer Studien stellen. Die Forscher postulieren einen Trend basierend auf den Daten der klinischen Antikörperstudien: Die Abnahme der Amyloidplaques (x-Achse) geht einher mit einer Abnahme des klinischen Demenzscores (y-Achse). So ganz falsch scheint die Amyloidhypothese also nicht zu sein.

Trend-Amyloidreduktion-Gedaechtnisverlust
Abbildung aus Haass und Selkoe.

Es bleibt zu hoffen, dass wir zeitnah einen klinischen Durchbruch erleben, egal auf welcher Hypothese der Fortschritt beruht. Schließlich brauchen die Patienten dringend eine effektive Therapie.

Warum schreibe ich zu diesem Thema?

Dafür gibt es mehrere Gründe. Zum einen verfolge ich die Studienlage um die Alzheimererkrankung seit etwa zehn Jahren als interessierter Beobachter von der Seitenlinie.

Zum anderen, liebe Leser, habe ich am Nachfolgeband zu Genuine Madness gearbeitet. Und der berührt einige der oben angesprochenen Missstände im akademischen System. Das Buch entführt Sie diesmal nicht nur nach Atlanta, sondern auch nach Nashville. Ja, genau, an die Vanderbilt University, an der Matthew Schrag arbeitet. Sie werden hautnah erleben, wie wichtig Fördermittel für eine fiktionale Professorin sind. Die sind sogar so wichtig, dass sie sich erpressen lässt.

Aber Halt, von wem wird sie denn erpresst? Vom Verteidigungsministerium? Und warum? Und was weiß eigentlich Thomas Hartwick, der CEO von NextAce?

Antworten auf diese Fragen werden folgen. Bis dahin bitte ich alle Leser um Geduld. Ich plane die Veröffentlichung spätestens Anfang 2023.

Es grüßt herzlich,

Ihr

Tobias Miller